二期免疫橋接三期臨床試驗加速株獲得EUA響應變種(陳秀、張金堅、許陽、陳立昇)


免疫系統新聞:

●陳秀熙/台灣大學預防醫學與堅毅學院教授●張金大學外科●教授許教授/台灣大學公共衛生學院公共衛生專業學位課程兼任助理教授●陳立昇/台北醫學大學副院

國產疫苗第二期臨床解盲試驗後

國產疫苗解盲與契合通過通過公開的方式進行臨床試驗,臨床次次重要的試驗結果,台灣獲得第二台機器以第一手的試驗結果。

而研發過程中投入大量心血的政府、生物科技產業,研究單位,以及參與臨床試驗的醫療,通過解盲過程向大眾試驗單位的研究設計、過程,以及研究結果,執行台灣國產未來一線曙光,自主發展及供應一線曙光。

鑑於目前全球新品種疫苗,國際質量試驗如何接獲第二期臨床試驗,以最快的方式改變全球範圍內的病毒品種變異,研製開發重要課題,並結合日國產疫苗欲能獲得國際質量,以流行的方式向第三世界國家提供援助,及時控制疫情。

為更能了解三期對疫情控制之二及精神,本文以過去三期臨床試驗mRNA,載體及重組蛋白Novavax代例,說明該疫苗第二期免疫與第三期臨床試驗的意義並以這些疫苗試驗橋接試驗驗證第三期的第三期的科學條件,以第三期的方式驗證第三期的臨床試驗條件,才可達到國際認可的臨床試驗條件。

▲國產疫苗遭到“三期臨床試驗”的質疑。(圖/記者蔡玟君攝)

世衛組織新冠肺炎疫苗開發二期橋接三期主題

世界衛生組織(WHO)(WHO)邀請世界各國的疫苗研發專家以及疫苗研發新冠肺炎疫苗與保護月度評估。

會中以二期原性連接三期臨床疫苗保護相關因子(Correlate of Protection,CoP)為主題,由各國專家以及產業界的討論,建立加速疫苗生產的共識。

標準的疫苗需要由第二期臨床試驗方法,驗證施打疫苗可以產生臨床中和抗體效價濃度後,進行評估施打於人體,是否可以降低開發試驗的症狀與主題的臨床角色。

為了病毒快速變化的設置下控制疫情,世衛組織此次會議在尋求以第二期臨床試驗的實驗室預測第三期臨床試驗的人體施打保護結果或全球目標二期免疫橋接三期疫苗臨床試驗評估。但韓國會各地不同情況的評估結果,無論以何種方式,無論以何種方式,在歐盟以外的國家中,大多數人仍然存在許多疑慮。

▲二期免疫橋接三期臨床試驗是否有所變化。

二期疫苗免疫反應橋接三期臨床試驗

面對新冠肺炎病毒(2)不斷發生變異株,各地推出第二代SARS-CoV疫苗以及施打時,是否可以混合不同廠與牌等問題,若採用第三期臨床試驗進行須追踪新冠感染,得病以及等臨床事件終端提供科學能力(del Rio and Malani,2021)。

以更高的可能性,將人體應用在第二期的應用驗證性驗證能力,以臨床試驗的實驗結果來驗證臨床試驗的結果,以達到可能實現的預期效果,提供初步使用可能性佐證,就是這樣二期免疫橋接三期臨床試驗(Jin et al., 2021;克萊默 2021;世界衛生組織,2013)。

▲疫苗。(圖/路透社)

目前新冠肺炎疫情的保護免疫性臨床濃度主要於中和疫苗,通過在第二期試驗中比較新的應用範圍內與中等濃度的檢測和檢測中的抗體,可用於治療康復者的症狀和濃度比較,可預測達到臨床三期保護的能力,可預測三期保護的相關保護,CoP)。

目前,在第三期臨床試驗的試驗數據顯示,第二期臨床試驗的試驗數據,與康復者血清價為第三期臨床試驗的組數就可計算,或可做疫苗在第三期臨床試驗極之之劍(Khoury et al.,2021)。

一期二期接連三期試驗床試驗的設計與思考。在實際應用中,此疫苗圈中和抗體濃度與康復者血之反應倍數,或做為預測第三期臨床試驗中可觀察到的臨床保護力(預測保護力,O)提供CoP措施。

▲圖一、二期免疫橋接三期臨床試驗。(圖/撰稿團隊提供)

此次一期預測保護力與實際進行第三期臨床試驗所觀察的力(實際保護力實心圈)若接近,在開發新的試驗台時,能夠成為期免疫橋三期的評估到二期替代終端。

圖一表示,第一代疫苗Co之若重組蛋白Nvax疫苗以P,第二個試驗抗體效血價(3906)的臨床試驗為康復者血(983)的3.97倍保護力接近90%,與第三期試驗的結果施打臨床完全不接近(Keech et al., 2020; 89% )德爾里奧和馬拉尼,2021; Khoury 等人,2021)。

mRNA疫苗莫德納(mRNA-1273)與輝瑞(BNT162b2)在臨床試驗之第三中和第二濃度,皆可康復者與4倍,臨床期保護力皆超過90%,也試驗的完全接近(Khoury 等,2021)。

▲輝瑞劑量。(圖/路透社)

在此情況下,有效性組評估和臨床評估目前為康復者的中抗體效價,可製定評估替代指標。以所盲國產和抗體之價,若有反應能與康復者比較者血液中和抗體效價,則可提供預測臨床保護力CoP證據。

是否符合第一代疫苗接種橋驗證的第二代疫苗反應,以期免疫橋試驗,在科學界三期接受疫苗接種後的臨床反應(2021)WHO,202 ,其爭議點在二期及三期試驗仍然在保護力之有效臨床。

為能夠了解此不同,以試管 vax 為例,說明 N 期臨床試驗以及第三期臨床試驗計,及評估效果目標之差異。

▲Novavax疫苗。(圖/路透社)

Novavax疫苗第一期/二期臨床試驗

Novavax疫苗為重組SARS-CoV-2奈米顆粒在組合中,以全長三聚體SARS-CoV-2突蛋白矩陣-M1佐劑。比較不同,及是否使用佐劑之原性及安全性差異(Keech et al., 2020)。

該疫苗於2020年進行526二期臨床試驗於2020年開始進行2020年1組名組月,並經期13期後篩選合適的人選組,作為候選組外,可選配組外,則為五組供選擇高低與有無佐劑等不同四組。

第一/二期研究於同年 9 月 2 日提供服務,提供劑量之類的藥物組高低價格,可提供免費的及時響應研究後第一反應,施打第一真誠回應新冠肺炎康復者血液抗體近在咫尺,熱心公益高招呼呼呼喚第二戰友,並與新人近出相親,

然而佐劑加入濃度(25μg)及低濃度的劑量(25μg)及低濃度的差異。 劑量組之所後使用可無抑制濃度的抗體(5μg濃度,IC)的濃度中和抗體(中和效價)幾何平均數,GMT,3906,康復為血量(983)的3.97,幾倍造成的不良反應最多為)倍(Keechal,2020)。

在完成第二期臨床試驗中,Novavax 疫苗於 9 月 25 日開始進行第三期試驗,驗證施打試驗的臨床結果第二期和施打後,Novavax 第三期臨床試驗,Novavax 疫苗第三期臨床試驗,可有效對抗病毒的感染,效率最高,在 8% 的有效測試和同樣適用於愛護人群中的這些人感染新冠病毒疫苗2021;2021;里約和馬拉尼,2021)。

▲圖二:Novavax研究試驗設計第一期/二期臨床試驗。(圖/撰稿團隊提供)

是否為反應期臨床試驗中的主要目的,為評估人體是否可以通過試驗,利用第二次保護力的反應,以及檢測過程中對人體造成不良反應。研究設計(隨機對照試驗設計)加上盲測是第二期臨床試驗的重要特徵。

二在設計型中,參與者以生理鹽水施放的方式來分派打試驗組(接受施放方式)或打組方式(接受劑型),配合(致盲的)執行接受疫苗施打的分析者(雙盲,雙盲),評估以及評估分析者(三盲,三盲),在研究中進行時無法接受的人是何人疫苗有效劑。

每天分派結果結果組在檢測結果日後的視察視、病史結果和結果和結果中,所產生的反應與所反映的不良反應時,可不會受到如年齡、性別等其他影響。

而盲性結合組可提供治療研究的正義,包含執行者在解盲期間(不知情者)與監護人的處理過程和監護,而保護的參與者在研究的過程中會影響結果健康也不會因在不同組別而偏偏(Moher et al., 2010)行為造成的結果。

即期試驗,試驗期採用新的試驗階段,第二次臨床試驗由於經常採用不同的試驗方式進行試驗,試驗時採用雙試驗的方式進行試驗。是否降低的主要目的,是否試驗有效驗證,可以在有效檢驗後驗證疫苗是否有效,是否真的可以檢驗新冠肺炎疫苗。

臨床試驗,皆會試驗可用後的血者與康復者血)(比較廣泛推導的抗體效價,參與有效施打間的免疫原性研究)。

▲ 試驗。(結果/路透社)

Novavax第三期臨床試驗

Novavax疫苗在完成第二期臨床試驗後,即於共119個階段臨床試驗。該研究共納入29960個參與者與美國第三階段的參與者,以2:1的比例將參與者隨時分派至美國節目組最終報告與發生,並於 6 月 14 日宣布期盼。在新的觀察位圖顯示,在 14 月 63 日期間舉行的新冠疫情期間(14 月 14 日)。

疫苗中的一類新冠車型,均適用於各類病症。19位有中位症,19位症狀,10位COVID -19位症狀,10位新冠肺炎,10位新冠肺炎,以及14位新冠肺炎位點。臨床病例比較結果的臨床試驗結果(9%55%臨床保護,95%%概率(95%):82.9-94%66%,中度及新冠肺炎臨床表現100% (9%) : 87.0-100%)。

▲圖三、Novavax研究設計第三期臨床試驗(圖/撰稿團隊提供)

臨床通用分配學術標準(CONSORT)

關於疫苗第二期與第三期臨床試驗的設計,主要評估目標如表一與而針對標準試驗的設計、評估,與臨床表現一致,國際上也有共識與報告。表(Consolidated Standards of Reporting trial Statement,CONSORT statement,Moher et al., 2010)。

為評估不同年份的臨床試驗之質量,我們支持 013 年臨床試驗試驗的質量,我們支持臨床研究用於臨床試驗組織(Standard Protocol Items: Recommendations Interventional Trials, SPIRIT)提出的檢查表,CONSORT statement 進行核檢核試驗。劑量在二期臨床試驗是研究臨床試驗非分型試驗,以此證明臨床試驗、證明適用於臨床試驗、因此不適合做臨床試驗。

英國莫測、莫分檢測、在核糖評分中分別為78及82分,而輝瑞、嬌德納的mRNA疫苗及Novavax所研發的重組蛋白疫苗,分別為82分、81及81分的符合程度。能夠完整符合臨床能分派之實驗設計,及相關配合表示無盲測、資料管理、及監控等,則試驗的質量與結果為可信度,也更做臨床使用授權審查的科學佐證。

表一這些標準也是第三期臨床試驗與第二期臨床試驗和第二期臨床試驗,在臨床及有效性試驗中,我們同樣可以評估第一代標準的臨床試驗性,也可以來。

▲表一、第二期與第三期臨床試驗設計與評估要點。(圖/撰稿團隊提供)

疫苗普遍使用前為什麼需要第三期臨床試驗?

在第二期臨床試驗中,疫苗進入原初性評估後,則須進行第三次臨床試驗,在實際試驗中驗證群體時的臨床保護力。

可提供免費的免費的臨床試驗和類似的免費的臨床試驗和類似康復試驗,但是否能達到保護死亡、受害者的症狀、有效、可用於第二次感染、產生或產生保護反應需要擴大參加者與參與者的參與,並利用隨時分設計的第三期臨床試驗,進行驗證與評估。

除了NovavaxC疫苗,皆為中和近期兩種抗體的mRNA疫苗與價位者之分數相近(其為113),倍為1,對照其他mRNA疫苗和同類AZ疫苗。

但在納入 4000000 名參與者的第三期臨床試驗顯示試驗結果時,Cure 新冠疫苗的臨床試驗結果僅達 47%( Dolgin , 2021)。第三期臨床試驗需要臨床試驗的臨床試驗性驗證。

▲德國curevac疫苗。(圖/翻攝自Facebook/curevac)

臨床試驗一期及二期臨床試驗後,可否附加及安全性適用於族群,有效以下一些問題仍可在第三期臨床試驗回答是否包含安全性以及如何評估試驗的安全性?之後需要適應症(ADE)與多種疾病相關的不良作用,還需要與疫苗性增強(VAERD)等性相關。

而此時病毒,是指人體當病毒在人體後,產生了中和抗體,而當此中和抗體同時進入病毒中,反而無法保護而使人體的免疫系統結合消滅,造成無法,還圖像大量增值。

而 VAER 因中因和疫苗產生的抗體無法病毒,反而使與抗體產生免疫反應而產生活性複合體,從而產生廣泛的反應物性,如出現這些症狀,如出現嚴重的反應表性問題,必須在第三期臨床試驗可能驗證。

▲三期疫苗臨床試驗非常重要。(圖/記者湯興漢攝)

疫苗臨床緊急授權(EUA)與免疫橋接

歐盟在疫情期間,能夠及早預防疫情,例如,各國都必須緊急授權(緊急授權)

因只是為了方便一種病毒發展疫苗,欲以第二期免疫接種的第二期而以臨床為第二期的緊急依從授權,測試者應驗所提供的安全監察所提供的中方和類似的接診中和抗體濃度使用倍數,是P預測的數據。更重要的保護能力必須針對不同的株系檢測能力,並在其中和抗體上保持不變和原株的臨床表現,提供臨床能的保護力。

其中這兩款和今天的第一代疫苗在不同情況下,該種不同程度的病毒株行行於每個株系的每株抗體或不同品種的抗體越多或不同品種,不同品種的不同品種或不同品種的不同品種,增加一倍多的多代表疫苗對抗該病毒的最好最差,表示進行疫苗監控。

同理種濃度,若一期中的第二代該地區疫苗在二期應對有某某行變種和當抗體,而適時表現出該品種三期的情況,而利用二期是盛該變種的情況,利用二期臨床試驗,在EUA上就必須非常小心。

▲ 變種對文章的不同描繪、影響。(圖/團隊提供)

結束

疫苗的第二階段臨床試驗,主要是否評估結果與臨床試驗的結果,以及是否會產生影響,以及是否會產生影響,以及是否可以產生保護或結果,都需要在臨床試驗中產生影響擴大範圍,並利用第三期臨床試驗進行評估。

面對全球新型冠狀病毒疫情快速變化與疫情,以及為能夠加速第二輪疫苗時控制疫情,結果臨床試驗與開發中的人體保護免疫反應和抗體)血液中和抗體比較,佐證在不同變種病毒的力量,對可能計測的臨床力量,進行下達的保護,以適合做為科學之證明保護緊急授權使用。

然而,疫苗的安全性及發射族群,在國際間用於前二期試驗的橋接三期臨床有共識,但仍須依據有效的科學方法進行試驗期試驗,方法適用於人群進行試驗期試驗的科學方法的精神。

▲疫苗試驗不可不慎。(臨床/媒體)

參考資料

Dolgin E. CureVac COVID 疫苗失望凸顯了 mRNA 設計挑戰。 2021 自然。 https://www.nature.com/articles/d41586-021-01661-0。

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Khoury,大衛 S.,等人。 “中和抗體水平高度預測對症狀性 SARS-CoV-2 感染的免疫保護。”自然醫學(2021):1-7.

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Knipe,大衛 M.,等人。 “確保疫苗安全。”科學 370.6522(2020):1274-1275。
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莫赫,大衛等人。 “CONONSORT 2010 解釋和闡述:報告平行組隨機試驗的更新指南。”英國醫學雜誌(2010); 340。

Novavax “COVID-19 疫苗在英國 3 期試驗中顯示出 89.3% 的功效。” 2021 年 1 月 28 日。https://ir.novavax.com/news-releases/newsrelease-
詳細信息/novavax-covid-19-vaccinedemonstrates-893-efficacy-uk-phase-3

德爾里奧、卡洛斯和普里蒂馬拉尼。 “2021 年的 COVID-19——持續的不確定性。”美國醫學會雜誌 325.14(2021):1389-1390。

世界衛生組織(WHO)。 “疫苗誘導保護的相關性:方法和影響。”編號 WHO/IVB/13.01., 2013。

世界衛生組織(WHO)“COVID-19 疫苗:WHO 保護相關性會議”,2021 年 5 月 26 日。https://www.who.int/news-room/events/detail/2021/06/01/default-日曆/covid-19-vaccineswho-meeting-on-correlates-of-protection

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