國產某緊急使用授權爭議與因應路徑


免疫系統新聞:

●簡國龍/台灣●社會學與預防醫學研究所大學校園中心/美國大學校園中心●吳山教授/中央大學校園新聞/新聞研究中心

(二)規範派觀點(三)國產臨床企業觀點) 爭論焦點:疫苗一時標、創新試驗、四急迫性、產業政策(五)因應路徑建議

28日,28日,管股試投之際,聯合展示;28日,28日,2018年5月5日,政府生產圖利演示、炒作等質疑支持。在 7 月 31 日公佈國產疫苗之前,她可以在 5 月 31 日公開說明,在 5 月 5 日發布國際科學標準來檢驗。

國產獎學金的包容性、全國范圍內的科學範圍等領域的科學專業、、與地政治等方面提出的問題,在討論這個問題時,需要通思索。

▲ 疫苗研發必試試驗。(圖/Reuters)

我們,在界內發現並獲得成功,因為在界內發現成功的第二個階段,可以成功觸發緊急EUA),使用授權和授權發現兩派:

一派才能堅持,至少第三期的觀點中分析(中期分析)的保護力給EUA ,何況美國輝瑞AZ、Moderna、Johnson&Johnson,歐洲也都走這個程序。

另一方的試驗結果若保護原告若中抗體價夠不夠,視同具有相同的效用,他們的派出意見在論文中,並以《自然》的觀點為分析,並根據《世界衛生組織》的觀點研究以「免疫橋接研究」(免疫橋接研究)為傳統三期臨床試驗的方案。

為便於說明,我們派派系暫且把意見標定問題,我們派派系根據時派,提出問題的派別。事實聲明,兩派涉案的科學科學需要遵循醫學和醫學都來討論。讓先檢視兩黨問題的討論,最後再提出相關的因應我們的方案。 (新聞

▲疫苗接種。(圖/路透社)

(一)時效派觀點

時效派在疫情的緊急情況下,表示應予支持,但仍可根據科學情況表示與來通過保護使用授權。

時效派對國產可能深具,認為二盲成功,就可給予EUA信心。時效派也表示WHO和COVA(附件)主辦方研討討論,討論相關問題。

延長了多種高效科技的品種,甚至對一種基於國家的植物源源性藥物(NIH)提供的衛生疫苗(NIH)提供,而由美國現代同類產品,隱含其含有多種植物的現代藥物。有相近的有效性。

科技上的蛋白質,能夠有效地產生與表達不同的mRNA差異,但當時保護臨床小眾營銷。只要一二個試驗範圍的中性和流行性,就這樣證明了它的效果,期價的的話,根據《自然醫學》論文,《中和抗體水平對有症狀的 SARS-CoV-2 感染的免疫保護具有高度預測性——》。

▲疫苗發射。(圖/記者湯興漢攝)

前任局局長張仁鴻在 5 月 6 日與世衛組織的專家組討論會議時,2 日在中和利益相關方之間展開討論,但會議討論會議決定曾對廣泛討論召開會議,但討論會議決定討論是否進行討論。

張鴻仁也針對要替代而不做第三期,引述幾大理由:

一、當開始全面開展「第一代疫苗」的困難時,隨後傳統的以此為對照的雙盲試驗。

二不能全球依賴這幾個低支問題,尤其是鏈中只有收入有,mRNA疫苗產量也夠普遍,更何況全球仍然供不應求。

三若踐踏在一代人的身上迅速能夠識別出有效的二代,而不是為,有效地實現了有效的擺臂,這顯然不道德。

四、接受教育的地區,可以用疫苗接種的方式,暴露中的任何一種暴露方式,有拒絕的疑慮

▲疫苗。(動畫/記者湯興漢攝)

目前主持召開會議的李秉持委員的第三期,“要在台灣現在的緊急情況下,無視乎專家的要求。為什麼要讓專家認為需要保護性抗體的標準,就是世界小組開藥廠有可遵循。用血液抗體做效力保證,已經是世界共識,世衛組織都認可。

他也強調,“新的正式疫苗如果與目前已經上市的疫苗,如果產生任何不給亞於先前緊急許可的疫苗,就應該緊急授權,但這是緊急授權,而不是比較授權。”

前總統預覽 不久前不久,陳仁仁表示,新近兩年期試驗會討論免疫測試(只要中方抗體和已讓公司效價)認證的一樣好,結果一樣低,你就取得認證。”

▲前副總統陳建仁。(圖/翻攝自Facebook/陳建仁 Chen Chien-Jen)

世衛組織在 5 月 26 日舉行的三期會議上,尚無此結論與會眾會議承諾第三期試驗,但試驗期可然而試驗專家使用“三期試驗”概念,不同於三期試驗的臨床試驗。關於三期「免疫橋接」的試驗設計,本文在最近的反應路徑將。

因為國內、各種社媒對這個會議的解釋眾說紜,有人選擇特定支持親身論點,有人以訛傳會議內容訛,建議有興趣者觀看整場內容錄影,才能了解全貌。(密碼:「JBt* NW49”)

時效派經常引用WHO等機構的會議內容。因此,讓我們看看這些機構最近的重要。COVAX「臨床發展和助推特組組」(臨床開發和運營特警小組)在6月3日的工作坊會議,進一步正在執行三期有10家佈置公司/非政府組織的調查報告。

進行三期特別公開展示的陽性率有以上傾向,包括收案率較後發現明顯、有65年的收案率、因多產率而導致的成功率、失敗率、退出率也有類似的問題(1。另外新情況顯示,傳統臨床試驗的方法確實需要三期重新檢視。

▲ 高端疫苗周宣告成功。

不過,在 5 月 26 日的鼓勵中,儘管部分與會專家加入了以“保護的關聯性作為”的免疫橋接試驗,但由於新冠疫苗產生的中和抗體效價位存在的基本情況:

(1)檢測並沒有被標準化。
(2)尚未有人類挑戰研究(human challenge study)數據挑戰。
(3)也沒有關於抗體和風險的長期數據。(注2)

因為這些情況,可能是同代產品(例如 BNT 的第一代產品比較)問題比較小,但對跨平台產品(Moderna 和 AstraZeneca 做比較),則短期內因為數據比較普遍另外,現在各種不同的病毒,開闢出新的世界各地刻痕的跡象。

在 2021 年 3 月 25 日舉辦的研討會上,針對不同種類的疫苗進行審核,免疫橋接(Immunebridging)未獲批准的主要疫苗類型,提供潛在的快速生產新代監測的疫苗通道,特別是在已獲批的原型疫苗的同類(preented class)中——如第一代和第一代。

▲ COVAX。(圖/路透社)

他們提出新疫苗快速通道的方針:

(1)接受的支持與提供新的接續方式表示已經批准了原型產品之間的區別程度。
(2)需要請大的安全性資料庫。
(3)監控批准後的藥物和有效性研究應在計畫時開始。
(4)在免疫橋接不能被接受的情況下,可以經批准的監測疫苗作為比較基準(comparator),而“非劣性藥效研究”(非劣效性研究)可能是選擇(b)疫苗的實際效果不一樣。流行的株系,已被證實是作為疫苗的效果;在現有的實驗中,進行了基準測試。(試驗可能證明了 3)

▲AZ新冠疫苗。(圖/路透社)

目前全球疫情下,包括第三期臨床試驗的牽涉來越來越高(倫理問題、人口中血量增多等因素),通過免疫橋接試驗來代替有效的疫苗,確實是目前最新疫情下的一個備選方法。

台灣食藥署也與上述相同的原則在使用國產疫苗的 EUA 時。時效派的劑量根據接論點說亦步亦橋 WHO 的討論,儘管這些尚未成為 WHO 官方的正式提案。

注 1:這些摘要發佈於 2021 年 6 月 3 日 COVAX 舉辦的研討會:“Booster and Mix & Match COVID-19 Vaccine Strategies Planning Ahead in an environment of increasing complexity”所提供的簡報,pp.5-7。

注 2:達文波特,邁爾斯,2021。“對 SARS-Cov-2 的免疫保護”。於 5 月 26 日在 WHO 會議上提出。

注 3:Flores、Jorge、Margaret Toher 和 David Kaslow,2021。“基於 SARS CoV 2 變異株的 COVID19 疫苗批准途徑”,發表於“SARS-CoV2 變異株”
根據現行法規加速臨床開發的實際考慮
指導,”臨床開發和運營特警小組,由 CEPI、GAVI、WHO 贊助,
聯合國兒童基金會,3 月 25 日。

▲聯亞說,一般要三期臨床試驗是在疫情嚴重的做,在台灣地區實施的影片演講。(圖/記者蔡玟君攝攝)

(二)標規派觀點

標規派原作者中,台大醫院試驗主任陳建偉很具臨床中心。他在今年三月寫的一篇文章廣為流傳:


「施打疫苗後,人體的免疫系統會中和抗體及許多細胞的反應,在對抗病毒的武器中,中和抗體比反應容易測量,因此產生了替代的效果指標(代孕結束,然而『有產出中和抗體』就施點『捉到打疫苗』了嗎?

應該有!臨床症狀的預防,不是更先進的冠狀病毒預防,不是更先進的葉克菜(英國重要的新膜或加用呼吸器、死亡);因此,如、美國及歐盟的藥政管理單位驗證疫苗的緊急授權使用(EUA)的條件有效,必須有和抗體的產生,必須有多種疫苗可以預防地預防臨床的新冠肺炎。

…… 醫學文獻及產品過程中『有效、早期人體試驗有效,但實際開發臨床試驗是無效或有害』的試驗試驗了,有試驗發現的理論,還是需要進行臨床試驗驗證,這就是類似醫學的精神


近日,陳建偉應邀以三期試驗中為基準:

「從今天起,世衛組織在三期試驗基礎上使用的新冠疫苗,都是在中期試驗期的試驗階段,能夠支持先進的臨床試驗,台灣可以為臨床應用提供更廣泛的2標準,並使用國產疫苗。緊急授權不是不能,但應該明確說明,我們批准的標準是什麼?

▲新冠肺炎疫苗研發。(製圖/路透社)

原來,「不同的病毒」是抗體檢測性反應相似性(biosimilar)的原理。免疫橋是看產生抗體的生物相似性,但抗體以外,臨床保護力仍需考量T細胞(T-cell)的反應。

時效派重點頁面免疫橋接,標準仍需對不同廠牌(平台)的疫苗有臨床療效(臨床結果)指標。FDA在去年11月批准了美國Pfizer/BNT疫苗的EUA公告,第六次執行摘要(執行摘要)有詳細講述參與三期臨床試驗的角色和功效及安全性甄別的標準,平均超過三萬餘人。

FDA 的緊急授權授權,這可能是“三期試驗三期試驗”的推測來源,但如果“歐盟試驗就批准了”,未完成臨床三期臨床試驗。臨床試驗進行期中分析是為考量療效和安全性的監測會議,明訂提早結束之規定(停止規則),由主辦方提給 FDA。

若非正規途徑,除了三橋接連試驗,還有“疾病終點試驗”的劣性試驗”)可操作(在三期試驗中適用,非以非使用安慰劑,而用作 EUA 的疫苗)是否有藥物,看新疫苗力不亞於現有的保護疫苗(新疫苗並不明顯比已獲許可的疫苗差多少,如果過關,可以在 EUA 中使用。這個由 Dean Follmann 2001 年 1 月 28 日的研究會中提出。(注4)

▲台灣廣域。(圖/路透社)

C X X 在今年 3 月的研討會議建議。如果選擇非劣性研究路徑,OVA 就可以避免這樣的嘗試時效派所說的「在上述地區施打也不會符合的問題」。美國政府在 SARS MERS 、Ebb、病毒後,就過檢(PPE)帶來個人控製作為的方法,而防護設備範圍茲茲。

2017 年聯邦制定新法規,基於國安,NIH 鼓勵生物製劑研究,之後 mRNA vid-19,FDA 對 EUA 的原則產生了錯誤的調整,分別是 2020 年 10 月、2021 年 2 月 22 日日、2021年5月25日(也是最近一次)。2020年10月調整時,有針對批准EUA的標準做些。

後來,美國幾支新冠獲得EUA,都批准程序也即,都是三期中報告通過FDA審查,而獲得EUA,其中輝瑞、Moderna、強生都走完程序。

例如,採用中和抗體乃效價保護相關性的指標,在不同的藥力具有實例,乙肝疫苗和流感疫苗,這使用相似性的原理。但是是新的疾病,恐難套用,因為單T細胞反應的原因,就沒有直接的資料,更遑論其他。

注 4:4 P. 32 in “Licensure of New Vaccines Going Forward”,由 Dean Follmann 發表,主題為“Covid 19 疫苗開發的新挑戰”,臨床開發與運營 SWAT 團隊,2021 年 1 月 28 日,由 Covax、CEPI 贊助,全球疫苗免疫聯盟和世衛組織。

▲新冠病毒。(ix/取自免費圖庫)

(三)國產廠商觀點

現在,我們在國內展示了國產食品的觀點。目前,我們看到了五期疫苗廠都在二期,預計於六月下提交二期臨床試驗報告。

本土藥原廠「擴大署署二期」,在申請 EUA 時,是根據 2020 年 10 月 10 日訂定的規定:「藥食完在去年 10 月底台灣 EUA 標準,將二期發布數量從預期通過人提供)至 3500 人(莫二期臨床數據是 600 人,再上 1 個月觀察,以超過二期的『類三期』的方式進行觀察。是 3500人設計?據藥署聲明,是參考WHO、美國FDA指引,『符合國際標準訂定出來的』。」

▲聯亞生技運營長彭文君。(圖/記者林育綾攝)

聯亞生技運營長彭文君表示:


「聯亞的疫苗試驗3850人,原計劃是第二期臨床試驗計劃比照國外,二期臨床試驗完成了試驗,進入三期臨床試驗。」

去年藥署眾多臨床試驗專家會議決定,臨床試驗要完成後驗藥中心試驗一期臨床試驗,『是配合』,『是配合』,原計劃非臨床試驗,是專家會議因此與懸賞共識後,政府要求比照辦才能取得EUA方向一致。”


當全球疫情爆發初期,國家衛生研究院及曾在去年 4 月 7 日召開的有關緊急政策會議上,於 4 月 11 日召開其他會議,分別討論制定緊急使用情況和疫情挑戰及疫苗等主題,這第三次會議產業有參加者。

最後一次專家會議提出的建議包括「如果通過台灣 EUA,國外已經公佈新冠疫苗的臨床保護力的關聯(相關保護,CoP),國內可根據 CoP 來進行有效的驗證授權驗證。上市;若未在國外發布CoP,應政府臨床指導保護國內市場市場分析第三期臨床試驗,進行疫苗接種力驗證,輔助疫苗廠開拓國際

▲國產疫苗如何擠身國際?(圖/路透社)

當日,本次會議的會議內容應該是兩派專家的公示,雙方均未發布,P 標準,政府會議指導方對我們進行但,發現上述協議的實施與實施三期協議時,雙方均應支持。原告是否二期盲能成功成功,藥署申請 EUA 乃根據商定解決方案。

而台灣疫情也表示不下,外購藥物在短期內可用於當地某種情況下適用於當地需求,在此藥房,蔡將可在七月施,這是宣示。而食藥必須依循而行,根據已公佈的歐盟標准進行審查。

目前,當派醫界人士標明訴訟二期有效成功時,可以考慮EUA,而派規堅持美國醫學的標準,兩派爭持不下。因此,在未來,關於國產藥的緊急授權,很可能造成輿論不能在此時此刻談論臨界點。

5:疫苗的二期試驗,林奏全劇是總畫主持人;二期試驗中測試7組,低高各組2組,安慰劑1組。

▲爭取新冠肺炎歐盟疫苗審查標準。(圖/翻攝自衛福部臉書粉專)

(四)重點

(1)關於有限的緊急授權使用

標規能力派認為則風險部就班,按照現有程序必須按現有程序緊急授權,“如果二期解決盲成功就授權”有很大的意義。效價力與根據不同的故障保護世衛組織相關的廣泛討論;而且在目前情況下,三期來濟測量執行也緩不急迫。

我們認為,如果 WHO 和 COVAX 等組織能夠整合有關免疫橋接的相關研究,越來越多的臨床試驗,免疫橋接可以選擇傳統三期臨床試驗而擬定的新規範,便能將擬定的規定派獲得觀點調和,最終派上派時效還是定下依據的科學依據在其原告中。

▲國產藥「8月開打?功效與署名比,未通過2個必要條件」不核發EUA。(圖/食藥提供)

(2)創新臨床試驗

疫情在全球範圍內廣泛傳播的各種病毒,正在以各種方式肆虐各種國家肆虐。但在更多全球而控制疫情的情況下,尤其是在許多大規模獲取的情況下,極為緊急。

在此背景下,WHO、 Covax等組織嚴密研討以創新的試驗程序支持傳統的緊急三期試驗,就其在救助的人的意義。非劣性臨床試驗”、“免疫原性比較試驗”等。

創新這些,具有保持未知的風險;試驗的目的是在、快速而同時提供更多的創新實驗規與時效恰當處理我們所面臨的巨大危機。

▲世界衛生組織等組織密集探索創新的試驗程序以傳統的三期試驗。

(3)全球供應的緊迫性

方方是牽手,除了國民健康,也牽涉到國家安全,特別是在世界各國的重要時刻,更需要掌握國產疫苗

外國時效派認為,允許第二代產品與新規格上市,盤點以緩解台灣疫情。如果國產重新授權,是否與外購緊急贈與必須與執行通行考慮,日本已經在台灣124774萬AZ,承諾提供支持,是否提供支持。

若有外用與與支持,可以及時獲得更多的資助,讓台灣能夠及時獲准進行審查,讓全球範圍內的情況變得模糊不清。地區,也全球範圍內提供便利和供應其他的南北差異,「台灣可以幫忙」與時俱進。

(四)產業政策問題

在安全和發展政策(扶植國家政策產業)下,世界強國加緊研發,提早緊急使用授權,有如醫療科技進步。美國、歐洲、中國與莫不如此。

中國在中國獲得一些但在二期後就針對特定群體開打的疫苗(因此都被試藥的過程不透明)WHO( Sinarm )有經過批准的三期藥;WHO最近又批准興疫苗(Sinovac)。

▲中國科興疫苗。(圖/CFP)

過去台灣產業部就班,跟隨先進發展按國家(特別是美國)規範走。台灣目前生技基礎研究能力尚在努力追趕美國FDA要求的標準。

如果本次要繞開美國既定規範(如派所言),在標的審查程序上要慎重。由於目前國內特別評估股規質疑,政府在執行產業政策和監管上也須特別小心,絕對要避免落空「圖利與等」、「尋租入泥淖傷害政府公信力產業政策確實性。

從專家組討論,國產疫苗的最終目標是要進入國際市場。除了美國的其他規範,我們也關注國家與國際機構的規範和調整方向,因為疫苗若成功研發,則需要向國際市場推廣政府和國際組織認證。

因此,尋求給予(European Medicines Agency)、ACCESS Consortium(注6)等機構認可,仍是步驟;政府應該在這方面積極支持、支持WHO或提供幫助。

注6:Access Consortium由澳洲、加拿大、新加坡、瑞士、英國等五國監管機構組成。

▲AZ疫苗。(圖/路透社)

(五)因應路徑建議

以下第一點與第二點是不同的政策選擇的路徑。保持態度,但提醒政府在公開的時候都與(法律、社會、政治等決定)做出決定,謹慎考慮。三到六點延伸的路徑建議。

(1)如果決定國產試驗報告走當前美國政府標準的三期臨床試驗程序,則製造商須在三期過程中提出,但製造商可在三期試驗中提出,但可以通過EUA執行報告。計畫可能至少再延長半年,如何解決廣泛,問題也必須提出配套措施。

(2)政府若決定以二期報告作為國產緊急授權的使用期限,就必須了解這是“在國家中的監管規範創新”,國家目前尚未在二期結束緊急授權的先例,而且世衛組織相關專家會議也未達成共識組織。

因此,在緊急情況下,需要向各國政府通報雙方的明確態度。

政府必須明確告知國人,採取二個緊急規範後授權的「有一定風險要承擔,包括有效和安全性的追踪藥廠與監管機構不同的不同效果的數據。在路徑中,政府必須步步為營,提前規劃處理風險的步驟與方法。

▲克翔疫苗多少有反對。(攝/記者黃)

(3)國產疫苗二期審查後是否緊急授權中心,都可以進行三期試驗。作為實驗組,以多種歐盟的形式(AZ、Moderna )作為群體。

如此一來,國產藥廠也可以解決“在國際市場處理範圍內,也可以解決“在全國范圍內施打不符合倫理道德的問題,再一次應用”的國產藥廠與臨床大範圍合作,合作的多國多中心試驗,更能獲取信度高的樣本。

4)國產疫苗可以考慮在會議提出的一個有性啟發的三期臨床試驗近期:在第三期組樣本進行免疫接續研究,包括在部分樣本中以及對患者期的血細胞作兩階段測量:分別在第 1 天及第 29 天為第一階段,作到初步抗體反應分析;而自 11 天 728 天為第二階段的檢驗抗體,借用抗體效價和臨床效果的 7 相關。

(5)選擇上述(1)方案,實施三期試驗(可以和國際大型藥廠及著名受託研究機構(Contract Research Organization, CRO)合作試驗。可以方案和(3)和(4)同步考慮。(注7)

▲國產研究機構,合作夥伴可以和國際大型藥廠執行指定受託三期試驗。(圖解/路透社)

(6)政府鼓勵使用國產疫苗的安全目的,除了國民健康考量的量測之外,也具備進入本土產業發展的意願。能夠製造切制疫苗供應鏈,涉及化學調控(Chemistry, Manufacturing & Controls) , CMC 等流程,因此支持面向國際市場的政策,將是未來重點。

政府可以將國產疫苗獲得機構認證,給予國產疫苗推廣國際,讓施打國際疫苗獲得通行國際的疫苗援助。

注7:

某些台灣疫情不做三期,而實際情況非常昂貴,動輒數美元,而且確定的可能情況設置也比較難在國外進行三期試驗,因此台灣可以採取的策略是與大藥廠合作,國產二期高價解盲後,真藥中和抗體效用,品質優良,可國外藥廠合作、策略結盟等方式,在其他盛行率的國家進行三期。

如果保護力強,半個國家的國家政策就可提出期中報告,同時也可以申請世衛組織的緊急授權,這樣既可以支持國家政策(符合國家利益),又能取得成果(符合開發藥品藥廠的利益)。

美國大藥廠合作的好處和好處是可以利用其資金優勢,尋找大型 CRO 進行三期試驗。一般國際大藥廠(贊助商),三期全部委託給 CRO(合同研究組織)公司,CRO 依循臨床試驗標準流程,做完三期,向FDA申請NDA(New Drug Application)的流程。

▲政府可以協助國產疫苗獲得國際機構認證,將國產疫苗推向國際。圖為莫德納向疫苗(圖/記者周宸亙攝)

附錄

COVAX-19 疫苗接種特殊性肺炎疫苗(COVID-19)在 2020 年組全球範圍內建立“臨床開發和臨床相關發展和特殊性特殊性肺炎實施團隊”(臨床開發和運營 SWAT 團隊),處理和計劃等專題,包括支持臨床試驗場域的準備和建立其試驗間安全性和試驗性網絡研究等。

關於新冠半年最前沿的問題,多方團隊先通過工作組,重新籌建工作坊和這個會議的其他工作坊,開啟其他國家的共識,研究坊會每月定期召開關於主題、一次討論、工作坊的工作坊。材料的PPT 、工作的問題與問題,或會後論壇,都在發布。關注建議政府的專門單位討論、網絡研討會的相關問題、與媒體查詢、大眾上網有關的問題。

當宣傳片有流行病病原點(CEPI、會發現我們(Gavi)、網站下載(WHO)、聯合國兒童基金會(WHO)、聯合國兒童基金會(UNICEF)的標誌,乃緣COVAX在聯合國兒童基金會閱讀)組織發起組成,目前有其中 192 個;而「臨床發展和參與工作組團隊」是 COVAX,但每次參與工作坊的專家討論時,都有變化。

▲CX聯盟組織(CEPI)、疫苗聯盟(Gavi)、創新(WHO)、聯合國兒童基金會(UNICEF)組織發起。(圖/路透社)

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